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    乳铁蛋白是一种铁结合蛋白,属于转铁蛋白家族,广泛存在于哺乳动物的乳汁中,除了调节铁吸收的作用,乳铁蛋白还有更广泛的生物学功能,包括:广谱的抗菌、抗病毒、免疫调节作用、抗肿瘤、抗氧化等[1,2]感染性疾病是危害儿童健康的主要疾病,乳铁蛋白在儿童感染性疾病防治中的用途也受到关注。

 

一、乳铁蛋白的结构

 

    乳铁蛋白是由690个氨基酸组成的约80kDa的蛋白质,结构上包括4个结构域(分别为N1和N2以及C1和C2),N1-N2和C1-C2之间各有1个铁结合位点,当铁结合时,乳铁蛋白是“闭合”的,或当无铁时,乳铁蛋白则是“打开”的(图1)[1]

 

图1.乳铁蛋白结构示意图(A:结合铁离子;B:未结合铁离子)

 

二、乳铁蛋白抗感染机制

 

1、抗菌作用

 

乳铁蛋白通过多种方式抵御细菌:

①多数细菌生长均需要铁,乳铁蛋白通过竞争性地结合细菌生长所必需的铁,从而使细菌缺铁而死亡;

②乳铁蛋白带正电荷,因此能够与带有负电荷的免疫原结合,封闭其免疫原性,例如细菌表面的脂多糖、细菌DNA中未甲基化的CpG核苷酸*等,从而使细菌的毒性丧失;

③乳铁蛋白经过蛋白酶降解后的N端乳铁蛋白肽(也称作乳铁素),具有更强的抗菌活性[1,2]

 

2、抗病毒作用

 

    乳铁蛋白能够与病毒表面的蛋白结合或竞争性地结合宿主表面的受体,从而阻断病毒与宿主细胞的结合,使病毒无法进入宿主细胞内;乳铁蛋白还可在粘膜局部及全身范围内刺激抗体及干扰素的产生,从而发挥抗病毒作用[3]

 

3、乳铁蛋白对免疫系统的影响

 

除抗菌,抗病毒作用外,乳铁蛋白还是固有免疫和细胞免疫的调节因子。

 

    首先,乳铁蛋白不仅存在于乳汁中,也存在于多数分泌液中,如泪液、唾液、肠道粘液,是固有免疫不可缺少的组成部分,这些存在于局部粘膜组织的乳铁蛋白除了发挥屏障作用和直接的抗菌作用外,还通过降低局部促炎因子(如:如肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1,白细胞介素-6)的表达,发挥抗炎作用[4]

 

    对于细胞免疫,乳铁蛋白能够通过多种方式调节免疫细胞的激活、迁移和生长[5]

 

调节免疫细胞分化:促进B细胞免疫球蛋白类别转变/T细胞分化

 

调节免疫细胞激活:上调或下调细胞因子、减少活性氧(ROS)产生

 

促进免疫细胞迁移:减少黏附分子的表达,调节趋化因子分泌

 

④调节免疫细胞功能:调节免疫细胞的溶解、巨噬功能、降低酶的活性

 

⑤促进免疫细胞增殖:可促进T细胞生长、促进骨髓细胞增殖

 

    乳铁蛋白通过多种靶点对免疫细胞发挥作用,目前已知的有免疫细胞表面存在乳铁蛋白受体、病原体相关分子模式#(PAMPs,如LPS)及其受体及细胞表面粘多糖(GAGs)/蛋白多糖等[5]

 

乳铁蛋白对免疫系统的调节作用尚有待于更多的探索。

 

三、乳铁蛋白在儿童感染中的作用

 

    幽门螺杆菌感染是引起胃肠道疾病的常见病因之一,可导致儿童反复慢性腹痛,胃食管反流等,乳铁蛋白联合标准疗法不仅可提高儿童幽门螺杆菌的根除率,还可减少不良反应的发生[6];轮状病毒是引起小儿腹泻的另一常见病原体,乳铁蛋白能够减轻儿童轮状病毒肠炎的临床症状,缩短住院时间,且无严重的不良反应发生[7]。此外,乳铁蛋白的抗感染作用不仅仅体现在胃肠道,也体现在对抗呼吸道感染。

 

    研究显示,乳铁蛋白可以减少儿童反复呼吸道感染,改善症状,同时提高免疫球蛋白、补体水平,这可能与其免疫调控作用有关[8]

 

Take Home Messages:
– 乳铁蛋白具有抗菌、抗病毒、调节免疫功能的作用。
– 已明确的乳铁蛋白抗感染机制复杂多样,但总体来讲,与其铁的结合能力及带有正电荷有关,这使得乳铁蛋白能够与多种带有负电荷的细菌和病毒表面的病原体相关分子模式(如细菌脂多糖、病毒表面蛋白)及宿主成分如粘多糖结合,通过这些作用靶点,阻断病原体,并调控免疫细胞及细胞因子的功能。
– 乳铁蛋白在儿童感染中的应用主要集中在肠道幽门螺杆菌感染/轮状病毒感染,及呼吸道感染,与常规的抗感染治疗相比,能够改善症状,且无严重的不良反应。
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