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一、肠道菌群研究领域的起源
最初，对肠道菌群的认知可以追溯到1670年代至1680年代，通过手工显微镜观察人体口腔中、粪便微生物群及身体部位之间的细菌差异。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假说”，指出肠道菌群及其与宿主的相互作用对健康至关重要，被认为是肠道菌群研究起始[1]。病原学家科赫、巴斯德、埃舍里希等的研究也帮助我们理解宿主和微生物的相互作用。这些早期微生物群研究的里程碑式的研究奠定后期肠道菌群研究的基础。
1965年，无菌小鼠模型建立
1960年代无菌动物成为营养学研究中所普遍使用的工具，1965年，Schaedler等发现了无菌小鼠的新用途，将特定的肠道菌群接种至无菌小鼠中，观察小鼠肠道问题的改善情况及其子代对这些菌群的继承情况，为肠道菌群的研究奠定了基础[2]。
1981年，生命早期肠道菌群的演替
生命早期肠道菌群最早的研究可以追溯到1900年的初步母婴菌群传递情况。1981年，有多项研究研究定量地分析了肠道菌群早期发育情况并研究了喂养方式如何影响初始肠道菌群。这些研究提供了早期生命中特定细菌类群的定量测量，这为将来进行婴儿菌群发育高精确度的研究奠定基础[3-5]。
1989年，肠道菌群和免疫发育
关于肠道菌群对免疫发育的影响，早在1960年代就有相关的报道。科学家们发现，在无菌动物中，淋巴器官发育和免疫细胞活性不足，到1989 年David Strachan正式发表 “卫生假说”，指出儿童早期因缺少接触感染源、共生微生物等，可抑制了免疫系统的正常发展，进而影响罹患过敏性疾病的可能性[6]。为后期肠道菌群对婴儿免疫发育的研究奠定了基础。
1996年，基因测序应用于微生物学研究
1996年，人类相关微生物群被首次运用基于测序的方法进行鉴定，Wilson和Blitchington采用16S rRNA 进行测序，比较分析了人类粪便样本中培养和未培养细菌的多样性。16S rRNA基因进行测序已成为评估肠道菌群多样性的有力工具。也使得对肠道菌群的早期发育的理解更加深入[7]。
2003年，除细菌外，肠道真菌和噬菌体开始被鉴定
病毒和真菌也是对人类健康有影响的微生物的重要成员。2003年，首次从人类粪便中鉴定出进行了病毒宏基因组的分析[8]，随后，人类真菌组也有了初步的研究成果。母婴领域，关于母乳中的真菌、噬菌体的分析，及生命早期肠道真菌定植等研究也逐渐开展。
2007年，组学技术用于肠道微生物的研究
2007年，Eline Klaassens等通过宏蛋白质组学方法分析了非培养的粪便菌群，为菌群提供了第一个分类学鉴定之外的见解[9]。随后，代谢组学和转录组学等组学技术被用于肠道菌群的研究；这些方法目前仍在揭示菌群功能方面发挥重要作用。
2010年，肠道菌群-肠-脑轴受到关注
在既往肠道与大脑联系的肠脑轴的基础上，研究开始报道肠道菌群对我们的大脑和行为的因果关系，肠道菌群-肠-脑轴受到关注。2010年，多项小鼠模型的研究，揭示了肠道菌群异常对大脑发育的影响，到肠道菌群与大脑相互作用的潜在分子机制[10]。
2018年，婴儿肠道菌群发育及在代谢疾病中的作用
除了与健康状态的关系，婴儿肠道菌群的定植疾病发生中的病理学机制也非常重要，但仍有较多未知待了解。TEDDY研究是迄今为止最大规模婴幼儿临床微生物的研究，通过基因测序技术，分析肠道菌群在婴儿不同阶段发育的变化，基于TEDDY研究还比较分析了进展为1型糖尿病的儿童早期肠道菌群的特征[11,12]。
2020年，肠道菌群的起源及其争议
既往认为胎儿是在无菌环境中发育的，在分娩过程中和分娩后立即获得了大部分初始菌群。随后，一些研究发现，在胎盘中，羊水和胎粪中有细菌DNA的痕迹，提示菌群的产前定植。2020年发表的一项系统综述中，系统的阐述了肠道菌群的，最终认为胎盘和羊水是无菌的，既往胎盘微生物的发现可能是污染的结果[13]。
未来展望
展望未来，进一步深入探讨新发现的母乳成分对肠道菌群的影响，肠道菌群在免疫、代谢、神经精神疾病及以肠道菌群为靶点的饮食、益生菌早期干预措施是未来婴幼儿肠道菌群研究的方向。
参考文献：
[1]Mowat A M I. Historical Perspective: Metchnikoff and the intestinal microbiome[J]. Journal of Leukocyte Biology, 2021, 109(3): 513-517.
[2]Schaedler R W, Dubos R, Costello R. Association of germfree mice with bacteria isolated from normal mice[J]. The Journal of experimental medicine, 1965, 122(1): 77
[3]Rotimi V O, Duerden B I. The development of the bacterial flora in normal neonates[J]. Journal of medical microbiology, 1981, 14(1): 51-62.
[4]Daoulas Le Bourdelles F, Avril J L, Ghnassia J C. Quantitative study of the faecal flora of breast-or bottle-fed neonates (author’s transl)[J]. Archives francaises de pediatrie, 1981, 38(1): 35-39.
[5]Tomkins A M, Bradley A K, Oswald S, et al. Diet and the faecal microflora of infants, children and adults in rural Nigeria and urban UK[J]. Epidemiology & Infection, 1981, 86(3): 285-293.
[6]Strachan D P. Hay fever, hygiene, and household size[J]. BMJ: British Medical Journal, 1989, 299(6710): 1259.
[7]Wilson K H, Blitchington R B. Human colonic biota studied by ribosomal DNA sequence analysis[J]. Applied and Environmental Microbiology, 1996, 62(7): 2273-2278.
[8]Breitbart M, Hewson I, Felts B, et al. Metagenomic analyses of an uncultured viral community from human feces[J]. Journal of bacteriology, 2003, 185(20): 6220-6223.
[9]Klaassens E S, De Vos W M, Vaughan E E. Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract[J]. Applied and environmental microbiology, 2007, 73(4): 1388-1392.
[10]Heijtz R D, Wang S, Anuar F, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(7): 3047-3052.
[11]Stewart C J, Ajami N J, O’Brien J L, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study[J]. Nature, 2018, 562(7728): 583-588.
[12]Vatanen T, Franzosa E A, Schwager R, et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study[J]. Nature, 2018, 562(7728): 589-594.
[13]Gil A, Rueda R, Ozanne S E, et al. Is there evidence for bacterial transfer via the placenta and any role in the colonization of the infant gut?–a systematic review[J]. Critical Reviews in Microbiology, 2020, 46(5): 493-507.
