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HMOs组成预测新生儿坏死性小肠结肠炎的发生风险
坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿常见的胃肠道疾病，临床以腹胀、呕吐、便血为主要表现[1]，甚至危及新生儿生命。NEC在我国的发病率高达10%[2]。NEC 多见于早产儿，其发病率和病死率与早产儿胎龄和出生体重呈负相关，在超低出生体重儿（Extremely low birth weight, ELBW）中，其发病率和病死率分别高达12%和50%[3]。早产儿母乳喂养可有效预防NEC，但是机制尚不明确。研究显示，人乳低聚糖（HMOs）如二唾液酸乳-N-四糖（DSLNT）可减少新生大鼠发生NEC[4]。但是这种保护作用是否对人类早产儿同样有效尚不明确。
近期，一篇发表于GUT的文章[5]对HMOs组成预测新生儿NEC发生风险进行了探讨，研究纳入美国5个中心共200例以母乳喂养为主的极低体重出生儿（<1500g），观察出生后第28天是否发生NEC，期间2-3天收集一次受试母亲的乳汁，分析ＨＭOs组成。对所有NEC病例进行匹配（每个病例匹配5名自身和母亲均未出现NEC的婴儿作为对照），对NEC病例和对照组婴儿母亲乳汁中的HMOs组成进行分析，并采用Logistic回归和广义估计方程（GEE）评估。
研究者发现，在28天的观察期内，8名新生儿出现中度以上NEC（Bell 2级或3级），2名新生儿出现Bell １级NEC，NEC发生率为5%。共计对636份（Bell １级：15份，Bell 2级：38份，Bell 3级：25份，对照组：558份）母乳样本进行HMOs组成分析。
与对照组相比，NEC病例中几乎所有母乳样品中的二唾液酸乳-N-四糖（DSLNT）浓度均显著降低（P<0.0001，图1）。逐一对8名中度以上NEC病例以及其匹配的对照组婴儿进行分析后发现，相比对照组，NEC病例其母亲乳汁中的DSLNT含量在观察期内一直处于比较低的水平，而且NEC程度越重DSLNT含量越低（图2）。这种相关性在母乳其他的低聚糖成分中并未观察到，提示母乳低聚糖DSLNT含量可以作为潜在标记物，用于预测NEC高危的婴儿。
图1. 不同泌乳期二唾液酸乳-N-四糖（DSLNT）浓度（左）和病例组与对照组之间DSLNT浓度比较（右）
注：灰色实心圆——对照组；灰色空心圆——Bell 1级；黄色菱形——Bell 2级；红色方形——Bell 3级
图2. NEC病例（左）DSLNT浓度持续且明显低于对照组（右）
注：红色——颜色越深，含量越低；蓝色——颜色越深，含量越高
使用广义估计方程（GEE）模型评估每一种低聚糖成分对NEC发病影响的权重后发现，低浓度DSLNT与NEC发生风险增高相关（OR：0.86，P<0.001，图3上）。在最终多变量模型中，DSLNT对NEC具有保护作用（OR：0.84，P<0.001，图3下）；与DSLNT类似，乳酰-N-岩藻五糖（LNFP1）对NEC具有保护作用（OR：0.91，P=0.006）；乳酸-N-二岩藻四糖（DFLNT）则相反，可增加NEC风险（OR：1.15，P=0.022）。
图3. DSLNT、LNFP1和DFLNT均显著影响NEC发生风险
通过这个研究我们可以看到，在16种母乳中富含的HMOs之中，DSLNT与NEC发生风险之间的关联最强。NEC病例中其母亲乳汁中DSLNT浓度普遍降低，提示富含DSLNT的人乳可能有助于降低NEC发生风险，与早前新生大鼠的研究结果相吻合，但是其具体机制尚不明确，有待进一步研究。此外，DSLNT浓度降低与NEC（Bell 2级或3级）存在较强的相关性，这种相关性在Bell 1级NEC中并未观察到，提示DSLNT不足与中度以上NEC密切相关。对捐赠母乳、强化母乳和其他配方等进行DSLNT浓度筛查可避免使用低含量DSLNT母乳或配法喂养婴儿可能导致的NEC风险增高。
综上，人乳DSLNT浓度可以在发病前预测NEC的发生，也可以用于开发有效的诊后治疗剂。
参考文献：
[1]马源培，马婧玥。肠道微生态与早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展。中国当代儿科杂志，2018, 20(8): 680-5.
[2]屈小莉，张素娥，方圆，等。坏死性小肠结肠炎早产儿临床特征及危险因素分析。中国妇幼健康研究，2018, 29(8): 995-9.
[3]Shah TA, Meinzen-Derr J, Gratton T, et al. Hospital and neurodevelopmental outcomes of extremely low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis and spontaneous intestinal perforation. J Perinatol, 2012, 32(7): 552-8.
[4]Jantscher-Krenn E, Zherebtsov M, Nissan C, et al. The human milk oligosaccharides disialyllacotse-N-tetraose prevents Necrotizing Enterocolitis in neonatal rats. Gut, 2012, 61: 1417-25.
[5]Autran CA, Kellman BP, Kim JH, et al. Human milk oligosaccharide composition predicts risk of necrotising enterocolitis in preterm infants. Gut, 2018, 67(6): 1064-70.
