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生命早期是体格、代谢、情感、认知发展的关键时期，对成年后的健康状态会产生持久的影响。这一阶段，胃肠道和大脑的发育发生在平行的时间线上，有一定的同步性。通过脑肠轴（Gut brain Axis，GBA），婴儿早期肠道发育和大脑发育相互影响，而生命早期GBA介质的变化，也会影响婴儿的发育。
01、肠道发育和大脑发育相平行
在肠道中，微生物丰度和多样性的增加、肠道组织的成熟（隐窝和绒毛结构的变化）和肠神经系统成熟（神经密度、神经元类型的变化）在出生后前3年迅速发生。与此同时，大脑结构迅速发生变化，如体积增加、突触发生并分化、髓鞘形成，以及听觉、视觉、感知觉和记忆等认知功能都迅速提升。研究显示，3岁之前婴幼儿的肠道发育与大脑神经回路的细分和重塑及认知发展路径相吻合，呈平行发育状态（图1）[1]。
但目前，大多数关于肠道和大脑发育的研究主要集中在肠道微生物群的作用上。除了肠道微生物，肠道组织学（例如：隐窝深度、通透性）和功能（例如：酶活性、分泌物）的变化也可导致氨基酸摄取和神经递质产生的速率不同[1]，但肠道的这些变化具体如何影响大脑仍然未知。
图1.出生后3年内胃肠道和大脑的平行发育[1]。颜色的深浅代表发育的强度/峰值。GI=胃肠道；ENS=肠神经系统
02、肠道和大脑之间的复杂交流机制
肠道和大脑之间的发育，存在一个复杂的双向交流通道。脑肠轴（GBA）由神经系统、内分泌系统、肠道微生物、免疫和代谢介质共同参与构成（图2）[2]，其中：
神经系统通过神经信号和下丘脑-垂体-肾上腺轴进行信息传递；
内分泌系统中的各类胃肠激素在胃肠道和神经系统双重分布，具有神经递质和激素双重功能，不仅调节胃肠道运动，还通过GBA影响全身的炎症反应、免疫反应等[3]；
而神经递质和代谢产物作为化学信使，可穿过血脑屏障后直接影响神经活动，或通过激活迷走神经、促使内分泌系统产生间接调节神经生理和免疫的物质；
免疫介质可通过刺激迷走神经和脊髓影响周围神经系统、或通过循环系统进入血脑屏障等途径参与神经变性和修复，并引起焦虑、抑郁等情绪[4]。
同时，以上各途径并不是相互独立而是相互联系、相互作用的。
图2.多种介质参与胃肠道和大脑之间的复杂交流[2]。
GI=胃肠道；GLP-1=胰高血糖素样肽-1；PYY=肽YY；CCK=胆囊收缩素；TNF-α=肿瘤坏死因子-α；IL-β=白细胞介素-β；GABA=γ-氨基丁酸；NE=去甲肾上腺素；SCFA=短链脂肪酸；EEC=肠内分泌细胞；TRP=色氨酸；LPS=脂多糖；BBB=血脑屏障；AHR=芳烃受体；EC=肠嗜铬细胞；5-HT=5-羟色胺。
03、生命早期饮食和营养对胃肠激素和肠道屏障的影响
生命早期饮食和营养状态可以影响肠道菌群和代谢物，并能通过脑肠轴影响婴儿神经发育和精神心理健康，对此，学界已有较多研究[5,6]。
而除了肠道菌群，营养状态也可影响胃肠激素，并通过脑肠轴影响代谢状态。研究显示，在饮食诱导的肥胖中，肠道分泌的激素肠抑胃肽（GIP）在大脑中的水平升高，并可诱导产生瘦素抵抗，从而引起肥胖的发生[7]。
此外，多种营养素例如：维生素、氨基酸、膳食纤维等在维持粘膜屏障和稳态方面发挥着重要作用。多项研究表明：营养物质可维持肠上皮细胞的生长、调节肠上皮屏障功能，并可调节肠道免疫，而肠道通透性的改变有可改变中枢神经系统的功能[8,9]。
04、小结
胃肠道和大脑的发育在生命早期存在时空平行。脑肠轴（GBA）中众多复杂的信号传递调控着胃肠道和大脑之间的联系。生命早期饮食（母乳、配方食品和辅食等）可通过影响肠道微生物、胃肠激素和肠道通透性等多种途径影响中枢神经系统功能和代谢状态。未来，需要进一步了解胃肠道和大脑发育的关键时期GBA介质的变化情况，以及它们如何影响婴儿的健康。
此外，目前许多与GBA相关的研究都是在动物模型上进行的，但人类与啮齿类动物的胃肠道和大脑发育模式存在相当大的差异。因此，在将来希望使用与人类更相似的动物模型（例如，仔猪和灵长类动物）进行研究，以更好地了解 GBA的作用机制。
参考文献：
