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生命早期，肠道菌群的定植与神经发育的时间窗相吻合，婴幼儿肠道菌群和大脑发育之间密切关联。肠道菌群能够通过多种方式调节大脑的功能和发育，现有的临床前数据表明，可能机制包括通过神经内分泌轴进行神经调节及通过微生物的代谢产物对大脑发育产生影响，另外对血脑屏障发育的影响也是其中的机制之一[1]。
一、血脑屏障的结构和生理作用
血脑屏障是血液与脑组织之间，由毛细血管的内皮细胞及其间的紧密连接、毛细血管基底膜及嵌入其中的星形胶质细胞和周细胞等构成的结构，它能够阻止有害物质、细菌/病毒等由血液侵入脑组织，起到屏障的作用。血脑屏障的阻挡作用非常严密，绝大多数蛋白和分子都不能直接通过，大脑所需的小分子营养物质氨基酸、葡萄糖、维生素和其他微量元素等均需要通过特定的载体介导，而生物大分子如功能性蛋白、激素等需要受体介导的转运才能够通过血脑屏障[2]。血脑屏障在大脑发育中起着至关重要的作用，它保护发育中的大脑免受有害物质的入侵。
图1. 血脑屏障结构示意图
二、婴儿血脑屏障的发育尚不完善
血脑屏障的发育过程见图2，在胚胎发育过程中，神经祖细胞诱导内皮细胞表达血脑屏障特异性蛋白，如紧密连接蛋白和营养转运蛋白。随后，周细胞通过封闭内皮细胞间的紧密连接蛋白，限制细胞的跨细胞率，下调白细胞粘附分子的表达和诱导外排转运体的表达来加强屏障的特性。在胚胎发育晚期，存在一定的功能性，而星形胶质细胞在出生后出现，为成年期的功能性血脑屏障提供额外的支持，其功能可能与大脑的损伤和疾病有关[3]。
新生儿在出生时的血脑屏障尚未发育成熟，具有较高的通透性，有害物质更容易通过，因此婴儿易受细菌、病毒侵犯造成感染。
图2.血脑屏障的发育过程[3]
三、肠道菌群：血脑屏障发育的加速剂
生命早期微生物定植影响大脑正常发育的最广泛研究机制包括：通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）进行激素和神经调节，其次是通过细菌代谢产生的短链脂肪酸、神经递质，如谷氨酸和γ-氨基丁酸等代谢产物对大脑功能产生影响[4]。近期，亦有研究发现肠道菌群可以通过影响血脑屏障的通透性对婴儿大脑发育产生影响，是新生儿血脑屏障发育的加速器。
研究者通过无菌小鼠和携带有正常肠道菌群的无病原体小鼠进行比较，结果发现无菌小鼠血脑屏障通透性增加，这可能和内皮组织密切相关的紧密连接蛋白表达减少有关，且这一现象在无菌小鼠出生后及成年时期仍存在[5]。
通过对胚胎小鼠中的血脑屏障发育进行研究也发现，在正常肠道菌群母体中长大的胚胎小鼠会发育出一个完整的，大分子物质无法通过的血脑屏障。在无菌环境中的小鼠则发育出渗透性更高的，大分子物质能够进入血脑屏障，提示血脑屏障的完整性和通透性的波动取决于肠道细菌的组成和多元性。
这说明，部分肠道微生物的缺乏会使血脑屏障的通透性增加，导致正常情况下不能穿过血脑屏障的物质进入大脑。
小结和展望
总的来说，肠道菌群在生命早期可影响神经发育，肠道菌群和血脑屏障的通透性存在密切的联系，但目前的研究主要是基于小鼠的基础研究，推测在人体中，孕妇肠道菌群受到的负面影响如使用抗生素，就可能损害胎儿的大脑发育。此外，能否通过早期生命营养来塑造菌群和大脑发育作为干预措施仍需要进一步的临床研究来证实[1,6]。
参考文献：
[1] Shugui W , Louise H , Rocio M , et al. Targeting the gut microbiota to influence brain development and function in early life[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2018, 95:S014976341730670X-.
[2]Tiani K A, Stover P J, Field M S. The Role of Brain Barriers in Maintaining Brain Vitamin Levels[J]. Annual review of nutrition, 2019, 39: 147-173.
[3]Al-Asmakh M, Hedin L. Microbiota and the control of blood-tissue barriers[J]. Tissue barriers, 2015, 3(3): e1039691.
[4]邓琦蕾, 申元英. 肠道微生物群在脑-肠-微生物轴中作用机制的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2017, 33(14): 11.
[5]Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice[J]. Science translational medicine, 2014, 6(263): 263ra158-263ra158.
[6]Cowan C S M, Dinan T G, Cryan J F. Annual Research Review: Critical windows–the microbiota–gut–brain axis in neurocognitive development[J]. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 2020, 61(3): 353-371.
