肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病已是世界范围内的主要健康问题之一，基于人群研究表明，孕期肥胖或长期摄入富含饱和脂肪的西式饮食（WSD）对后代有诸多近远期不利的健康影响。肥胖母亲所生的婴儿，在青少年期发生肥胖风险增加了近4倍，罹患代谢综合征的风险增加了2倍。然而，相关的生物学机制仍然知之甚少。

    近期，《糖尿病》杂志（IF：7.72）发表了一项来自日本的研究，该研究通过动物模型评估母亲孕前-孕期-哺乳期的不健康饮食对子代胰岛素、葡萄糖转运等代谢途径产生的影响。

一、研究方法

    该研究采用灵长类动物猕猴的模型进行实验，成年的雌性猕猴在怀孕前、怀孕期间及哺乳期一组给予以大豆和玉米为主的健康饮食（CON组），一组给予高脂高热量的西式饮食（WSD组），在繁殖季节开始的前3个月未怀孕状态下及在妊娠晚期，分别测定雌性猕猴的体脂率，并进行口服葡萄糖耐量试验，分析母亲代谢谱。

    子代在6-8个月断奶之前，一直留在母体组。在断奶后，两个饮食组的子代被合并到新的社会群体中，同时，两组分别给予CON或WSD喂养，直到14个月的青少年期，以分析出生后改变饮食习惯是否会产生影响（图1）。

    同时，分别测定子代胎儿期和青少年期的肌肉胰岛素相关信号蛋白的丰度和活性，以评估不健康饮食对胰岛素介导的葡萄糖摄取的影响。

图1. 实验设计

二、研究结果

1、母体高脂高热量饮食使子代肌肉对葡萄糖摄取能力下降

    为评估母体WSD饮食对子代葡萄糖摄取的影响，在低胰岛素（0.3nM）、高胰岛素（12nM）刺激的情况下测量骨骼肌对2-脱氧葡萄糖（2-DG）摄取情况。结果显示，WSD饮食组，胎儿期胰岛素介导的2-DG摄取在股直肌和比目鱼肌中明显减少。而在青少年期，胰岛素介导的葡萄糖摄取的减少同样存在（图2）。

图2：孕期不同的饮食对子代胎儿期和青少年期骨骼肌葡萄糖摄取的影响。在0.3nM和12nM胰岛素剂量下，测定肌肉对2-脱氧葡萄糖（2DG）摄取。CON：健康饮食组；WSD：高脂高热量饮食组

2、孕期高脂高热量饮食影响胰岛素介导的信号通路

    研究检测不同组别胎儿期及青少年期，胰岛素信号通路相关的蛋白分子磷酸化状态，包括：IRS1 pY896（胰岛素受体底物）、Akt pT308/Akt pS473（蛋白激酶B）、AS160 pT642（蛋白激酶B下游底物蛋白）和GSK3β pS9（糖原合酶激酶）。其中，孕期WSD饮食使得胎儿肌肉中的Akt磷酸化水平降低，从而降低胰岛素介导的肌肉对葡萄糖的摄取。在青少年期，母亲和断奶后的WSD饮食均使胰岛素介导的Akt磷酸化程度降低（图3）。

图3：胎儿期和青少年期骨骼肌胰岛素信号通路相关的蛋白分子磷酸化状态，通过western探针法测定（Actin和GAPDH为阳性对照）。

CON：健康饮食组；WSD：高脂高热量饮食组

CON/CON–母亲健康饮食，断奶后健康饮食组；CON/WSD–母亲健康饮食，断奶后WSD组；WSD/CON–母亲WSD，断奶后健康饮食组；WSD/WSD–母亲WSD，断奶后WSD组。

3、子代健康饮食不能逆转孕期高热量饮食带来的负面作用

    无论是母亲WSD饮食，还是子代WSD饮食，胰岛素刺激的葡萄糖摄取均降低，这种改变与子代是否肥胖无关；单纯改变后代健康饮食并不能逆转母亲WSD饮食带来的负面作用。

研究结论

    本项研究通过动物模型证实，孕前-孕期-哺乳期接触高脂饮食会影响子代胰岛素相关的信号通路，导致骨骼肌对胰岛素反应降低，骨骼肌对胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少，且这种反应将持续到青少年期。同时子代改为健康饮食并不能逆转母体WSD饮食对胰岛素作用的影响，提示我们需要在备孕期进行早期干预。