张玉梅 教授

北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系

中国营养学会公共营养分会理事

致力于营养调查与营养干预、母婴营养与母乳成分研究，主持科技部十三五项目课题、国家自然科学基金等

发表科研、教学论文数百余篇，其中SCI收录70余篇

 

一、何为母乳低聚糖（HMOs）？

 

    母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是一类复合低聚糖，由单糖及衍生物、唾液酸等结构单元通过糖苷键连接而成。目前在人乳中已确认结构的HMOs超过150种^[1]。HMOs作为人类母乳中含量较高的第三大固体组分，仅次于乳糖和脂肪，且具有重要的生理功能。人乳的1L成熟乳含5g~15g的低聚糖，约为牛乳中低聚糖含量的100~300倍（表1）^[2]。母乳低聚糖由5 种基本糖结构单元组成：D-葡萄糖（Glc）、D-半乳糖（Gal）、N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc），也称为N-乙酰葡萄糖胺、L-岩藻糖（Fuc）和唾液酸（Sia）。

 

 

二、母乳低聚糖（HMOs）的研究史^[2]

 

    澳大利亚儿科医生和微生物学家Escherich早在1886年就发现婴儿肠道细菌与消化功能存在联系。1900年，Moro和Tissier两位研究者分别证实母乳喂养和人工喂养的婴儿粪便中细菌组成不同。是否母乳中存在造成婴儿肠道细菌不同的成分呢？1926年， Schönfeld发现母乳的乳清中含有促进两歧双歧杆菌生长的促进因子。那么到底是乳清中的什么成分促使双歧杆菌的生长呢？1930年，法国科学家Polonowski和Lespagnol从母乳乳清中检测到具有碳水化合物特征的组分，命名为“gynolactose（乳寡糖）”。但由于分析技术的限制，到了1954年，György才证实了促使双歧杆菌增长的因子“双歧因子”实为低聚糖。同年，Polonowski和Montreuil两位科学家采用二维纸色谱分析法从乳寡糖中分离出低聚糖。1983年，Egge等用快速原子轰击质谱法确认了HMOs，2000年以后，HMOs的分析及功能等系列研究获得飞速发展。

 

图1. 20世纪母乳低聚糖（HMOs）的研究历史

 

    21世纪以来，伴随脑肠轴学说的广泛认可，HMOs是婴儿肠道早期菌群建立及微生态稳定的基础，更决定了婴儿的免疫表型、神经系统等发育及终生健康。随着研究方法的进步，研究者不断更新分析检测技术，并深入到肠道微生态及人体代谢很多方面，取得很大的进展。2015年，YMINI（伊利母婴营养研究院）与荷兰瓦赫宁根大学合作对中国进行HMOs研究。检测并比较了中国与荷兰母乳在不同泌乳阶段低聚糖含量及动态变化，首次报告了中外（荷兰）HMOs的差异^[3]，结果显示，两国母乳总HMOs（酸性和中性低聚糖）浓度随泌乳期延长而下降；但两国母乳在相同的亚组，HMOs主要组成及含量有一定差异。

 

三、母乳低聚糖（HMOs）的生理功能^[2]

 

    HMOs对婴儿的生长发育，当前与长远健康非常重要，其可促进婴儿肠道微生态平衡，促进肠道内有益菌的增殖、抑制有害菌的生长、阻碍致病菌的定殖、调节免疫系统和促进婴儿的认知发育等：

 

图2. HMOs的多种生理功能^[2]

 

1、益生元

 

    益生元的定义为“一种选择性的发酵底物，可引起胃肠道中微生物组成和／或活性的特殊改变，进而对宿主身心健康带来有益的影响”。益生元被宿主利用的部位主要为肠道，因而需要益生元在胃肠道中既不被胃酸破坏，也不被消化酶分解。母乳HMOs进入胃肠道后，仅1%被吸收（可忽略），绝大部分可完整、高浓度地到达远端小肠和结肠，被微生物选择性利用。

 

    有学者将HMOs作为唯一的碳水化合物来源^[4]，培养长双歧杆菌婴儿亚种（B. infantis, JCM1222），发现该菌数量明显增多，且随着时间延长，B. infantis, JCM1222能完全消耗HMOs，包括其降解的单糖和二糖产物；而培养的双歧杆菌（B. bifidum, JCM1255）生长缓慢，且不能全部利用HMOs的单糖降解产物。相比之下，长双歧杆菌长亚种（B. longum subsp. Longum, JCM1217）和短双歧杆菌（B. breve, JCM1192）则很难增长，这两株菌仅能代谢LNT（Galβ1-3GlcNAC-Lac），不能代谢LNnT（Galβ1-4GlcNAc-Lac）。

 

2、抗黏附抗菌剂

 

    HMOs除通过提高非致病菌共生体的竞争优势来间接抑制致病菌的生长，还可作为抗黏附抗菌剂直接减少微生物感染。许多病毒、细菌或原生动物病原体需首先黏附在黏膜表面，然后才能定植、侵入宿主，从而引起疾病。病原体黏附通常是由凝集素-糖基相互作用引发，如诺如病毒或轮状病毒（引起婴幼儿腹泻的主要病原体之一）。一些HMOs和黏膜细胞表面的糖链结构相似，因而其可作为可溶的诱饵型受体阻止病原体结合到黏膜，减少感染。

 

3、免疫调节作用

 

    HMOs间接或直接调节宿主肠上皮细胞反应，作用于上皮细胞糖基化，影响细胞增殖、分化和凋亡等。其通过影响肠道菌群组成或者肠上皮细胞的应答间接影响婴儿的免疫系统，体外研究证实HMOs可直接调节免疫应答。此外，由于约1%的HMOs被吸收后可达到体循环，推测HMOs既可在局部黏膜相关淋巴组织的细胞起作用，也影响免疫整体系统。酸性HMOs影响淋巴细胞的成熟，并促进T细胞应答及Th1/Th2细胞因子的产生。

 

4、预防坏死性小肠结肠炎（NEC）

 

    NEC为早产儿较易发生的疾病，在极低出生体重儿中发生率为5%-10%。NEC的病因目前尚不完全明确，但临床数据发现，配方粉喂养婴儿NEC发生率为母乳喂养儿的6-10倍。实验性小鼠NEC的预防研究显示，当前婴幼儿配方乳粉内常用的低聚半乳糖（GOS）不具有预防NEC的作用，而母乳中的低聚糖（disialyllacto-N-tetraose）被发现可预防小鼠NEC发病。Bode L在2018年^[5]综述了体外组织培养、动物模型的体内研究及人类母婴队列追踪研究后，得出结论认为HMOs在降低母乳喂养儿NEC发生风险中发挥着重要的作用。

 

5、促进大脑发育

 

    人乳中含有丰富的唾液酸基化的HMOs，而唾液酸基化的HMOs是母乳中唾液酸的主要来源。含唾液酸基的神经节苷脂和含多聚唾液酸基的糖蛋白是大脑组织的重要成分，因而HMOs与神经发育及认知功能有关，母乳喂养有助于促进婴儿大脑发育。

 

小结

 

    HMOs可刺激婴儿肠道中的有益菌（如双歧杆菌）生长、抑制有害菌生长，维持肠道微生态平衡，促进免疫发育，预防NEC，促进认知发育等。HMOs也是近年来国内外母乳中前沿功能性成分研究的热点。对母乳低聚糖成分进行深入研究，为开发利于婴幼儿成长发育的配方粉产品奠定基础。

 

参考文献：

[1]Bode, L., 2019. Human Milk Oligosaccharides: Next-Generation Functions and Questions. In Human Milk: Composition, Clinical Benefits and Future Opportunities (Vol. 90, pp. 191-201). Karger Publishers.

[2]Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama. Glycobiology. 2012 Sep;22(9):1147-62.

[3]Elwakiel M, et al. Human Milk Oligosaccharides in Colostrum and Mature Milk of Chinese Mothers: Lewis Positive Secretor Subgroups. J Agric Food Chem, 2018, 66(27): 7036-43.

[4]Asakuma S, et al. Physiology of consumption of human milk oligosaccharides by infant gut-associated bifidobacteria. Journal of Biological Chemistry. 2011 Oct 7;286(40):34583-92.

[5]Bode L. Human Milk Oligosaccharides in the Prevention of Necrotizing Enterocolitis: A Journey From in vitro and in vivo Models to Mother-Infant Cohort Studies. Front Pediatr. 2018 Dec 4;6:385.