母乳拥有一套完美的免疫体系，含有一系列的免疫成分，如免疫球蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、免疫细胞、细胞因子等等，母乳是一个复杂、动态、多因素的免疫体系。科学家们对母乳免疫体系构成的发现，经过了一个半世纪，是通过历代先驱者的卓越研究而逐渐明确的，直至今日，关于母乳免疫体系的研究更是如火如荼。

 

母乳中的免疫细胞

 

    1840年代显微技术发明之后，人体的细胞逐渐被发现，1845年，Alfred François Donné发表了一组人体细胞的显微图片，其中一张发现母乳中含有许多大小不一的圆形体^[1]。

 

    直到1968年，细胞染色技术出现之后，才确定母乳中含有活性的中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞^[2]。

 

图1. 1968年在显微镜下观察到的母乳中的免疫细胞

 

母乳中的抗体

 

    母乳中主要的免疫球蛋白为分泌型IgA（sIgA），最先由来自瑞典的免疫学家Lars A Hanson博士于1961年检测到^[3]。

 

    1975年，来自挪威奥斯陆大学国家医院的Per Brandtzaeg博士发现，母乳中的IgA以二聚体的形式存在^[4]。

 

    1989年，Lars A Hanson和他的同事发现了产生这些IgA抗体的细胞来自母体肠道的初步证据，IgA经肠道产生，并迁移至乳腺。这也解释了为什么母乳中存在针对肠道微生物的特异性抗体^[5]。

 

图2. sIgA结构示意图

 

母乳中的抗菌成分

 

乳铁蛋白

 

    1939年，丹麦生物化学家Soren Peter Lauritz Sørenson在牛乳中发现了一种红色蛋白质^[6]。

 

    1951年，Schäfer KH发现这种红色的蛋白质，可结合铁，并存在于母乳中^[7]。

 

    1960年，美国的 Merton L Groves和法国的Montreuil J从母乳中分离出这种蛋白质。由于其与转铁蛋白的化学相似性以及与铁结合的特性，它被命名为乳铁蛋白^[8]。

 

    目前，乳铁蛋白的抗菌性、免疫调节作用已较为明确，并已走上临床，关于乳铁蛋白其他潜在功效的研究仍在继续^[9]。

 

图3. 乳铁蛋白3D结构示意图

溶菌酶

 

    1921年溶菌酶首先在人体的鼻腔分泌物、眼泪、痰液腮腺分泌物和血清中被发现，1924年，比利时免疫学家兼微生物学家Jules Bordet在母乳中发现了活性溶菌酶^[10]。

 

图4. 溶菌酶结构示意图

其它抗菌成分

 

    在二十世纪下半叶，流式细胞术等技术出现后，更多母乳中抗菌成分被检测到，包括：杀死肺炎链球菌的α-乳白蛋白；杀死白色念珠菌和许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的趋化因子CCL28；抑制大肠杆菌S-菌毛与人类上皮细胞的结合的粘蛋白，可促进对铜绿假单胞菌和烟曲霉吞噬作用和具有抗菌作用的防御素等^[11]。

 

母乳中的抗炎成分

 

    1986年首次有报道发现母乳不仅含有抗菌成分，还含有抗炎成分^[12]。

 

    后期的多项研究发现，这些抗炎成分包括降解炎症介质的酶、抗蛋白酶、溶菌酶、乳铁蛋白、分泌型IgA和多种抗氧化剂，包括半胱氨酸、抗坏血酸盐、α-生育酚和β-胡萝卜素等^[13]。

 

母乳低聚糖

 

    1954年，化学家Richard Kuhn和儿科医生Paul György发现，母乳聚糖可促进双歧杆菌的生长，关于母乳低聚糖促进肠道微生物群，并促进婴儿防御能力的研究逐渐开展^[14]。

 

    在过去的30年间，针对HMO的研究数量急剧增加。伊利与新西兰农业科学院、奥克兰大学医学与健康科学学院合作发表的HMO最全综述显示，迄今为止，已鉴定出162个HMO的化学结构，HMO种类和含量与乳母自身遗传、生理、饮食和地理位置等因素相关，特定的HMO、乳汁微生物和婴儿肠道微生物间的联系已逐渐揭示。仍需要进一步探索不同的HMO组成对婴儿健康结局的影响^[15]。

 

乳脂球膜

 

    乳脂球膜是近期发现的为发育中的婴儿提供免疫益处的母乳成分，乳脂球膜是蛋白质、磷脂、酶及矿物质等组分组成的复杂混合物，其中多种蛋白质成分具有抗菌和调节肠道微生物的作用，如：如凝集素、粘液素、乳粘蛋白。但它们的功能及其如何与婴儿免疫系统的发育相配合，还有待探索^[16]。

 

母乳中的miRNA

 

    2010年，Kosaka等首次发现母乳中含有miRNA，随后，多项研究显示，母乳miRNA可调节婴儿先天性和获得性免疫应答及T细胞、B细胞的分化，促进婴儿免疫系统发育成熟，减少婴儿感染的风险^[17]。

 

小结及展望

 

    从最初在母乳中发现免疫细胞，到逐步发现母乳中的抗体、抗菌成分、抗炎因子等，历代科学家经历了卓越研究。这些免疫成分是多功能的，且存在协同作用，它们共同发挥促进免疫发育、抗感染、减少炎症、降低远期慢性疾病发生等作用，推动母乳免疫体系的概念逐渐形成。先驱科学家们的研究成就，极大地帮助人们认识到母乳是婴儿的理想营养来源。

 

参考文献:

[1]Donné AF. Cours de microscopie. Paris: J.B. Bailliére; 1845.

[2]Smith CW, Goldman AS. The cells of human colostrum,In vitro studies of morphology and functions. Pediatr Res. 1968;2: 103-109.

[3]Hanson LÅ. Comparative immunological studies of the immune globulins of human milk and of blood serum. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1961;18: 241-67.

[4]Brandtzaeg P. Polymeric IgA is complexed with secretory component (SC) on the surface of human intestinal epithelial cells[J]. Scandinavian journal of immunology, 1978;8(1): 39-52.

[5]Ahlstedt S, Carlsson B, Hanson LÅ, Goldblum RM. Antibody production by human colostral cells. I. Immunoglobulin class, specificity, and quantity. Scand J Immunol. 1975; 4: 535-539.

[6]Sørensen M, Sørensen SPL. The proteins in whey. Comp rend des Travaux du Laboratoire de Carlsberg Série Chem. 1939; 23: 55-90.

[7]Schäfer KH. Elektrophoretische untersuchungen zum milcheiweissproblem. Monatsschr Kinderheilkd. 1951; 99: 69-71.

[8]Montreuil J, Tonnelat J, Mullet S. Preparation and properties of lactosiderophilin (lactotransferrin) of human milk. Biochim Biophys. 1960; 45: 413-421.

[9]封丽, 邓大平. 乳铁蛋白的生理功能及研究进展[J]. 中国辐射卫生, 2012, 21(1): 121-124.

[10]Jollès P, Jollès J. Lysozyme from human milk. Nature. 1961;192(4808):1187-8.

[11]Goldman A S, Chheda S. The Immune System in Human Milk: A Historic Perspective[J]. Annals of Nutrition and Metabolism, 2021, 77(4): 189-196.

[12]Goldman AS, Thorpe LW, Goldblum RM, Hanson LA. Anti-inflammatory properties of human milk. Acta Paediatr Scand. 1986; 75: 689-695.

[13]Goldman A S, Goldblum R M, Hanson L Å. Anti-inflammatory systems in human milk[J]. Antioxidant Nutrients and Immune Functions, 1990: 69-76.

[14]György P, Hoover JR, Kuhn R, Rose CS. Bifidus factor. III. The rate of dialysis. Arch Biochem Biophys. 1954; 48: 209-213.

[15]Thum C, Wall C R, Weiss G A, et al. Changes in HMO Concentrations throughout Lactation: Influencing Factors, Health Effects and Opportunities[J]. Nutrients, 2021, 13(7): 2272.

[16]郭洪萍, 石羽杰, 刘彪, 等. 乳脂球膜蛋白的研究进展[J]. 中国食物与营养, 2020, 26(3): 14-18.

[17]Kosaka N, Izumi H, Sekine K, et al. microRNA as a new immune-regulatory agent in breast milk[J]. Silence, 2010, 1(1): 1-8.