背景介绍

    早在胚胎时期，子代就可通过各种途径如胎盘、羊水、脐带血等接触到母亲微生物; 新生儿出生后，其肠道菌群的初始定植受到多种因素的影响，如分娩方式、喂养方式、抗生素应用和生长环境等。婴幼儿肠道菌群在生命早期处于不断变化的状态，出生后3年左右趋于稳定，呈现逐步向成人饮食过渡的趋势。Walker WA^[1]阐述了婴幼儿肠道菌群的初始定植及演替过程、初始定植后保护功能、肠道菌群失调及其应对等。

 

肠道菌群的初始定植及演替过程

 

    婴幼儿肠道菌群的演替大致经历了以下五个阶段（表1）：

 

第一阶段——宫内阶段：长期以来，人们都认为子宫是完全无菌的，细菌在新生儿肠道的初次定植是出生时发生的。但是近年来研究发现，胎儿的细菌定植在出生前就开始了，胎盘、羊水、胎膜、脐带血和胎便均存在微生物^[2]。

 

第二阶段——出生后1周：新生儿出生期间离开宫内环境，在通过产道时会接触母亲阴道和结肠的有益菌群，这是肠道菌群定植最重要的阶段。

 

第三阶段——2周~4个月：随着经口喂养的开始，摄入的菌群受到进一步的刺激，初始经口喂养（母乳喂养或配方喂养）对细菌的定植具有重要影响。

 

第四阶段——4个月~1岁：从开始添加辅食到断奶，定植又一次受到影响。

 

第五阶段——1岁~3岁：婴幼儿肠道将被菌群（超过1000种）全面定植，到3岁左右时发展成接近成年人的状态。

 

    如果婴儿是足月、经阴道分娩、前4-6个月纯母乳喂养，最可能形成正常的肠道菌群定植。

 

表1. 婴幼儿肠道菌群定植阶段

 

初始定植后保护功能

 

1、定植的共生菌或致病微生物，引发新生儿先天免疫反应。肠道黏膜具有重要的防御性屏障功能，它可以使机体的内环境保持相对稳定以维持机体的正常生命活动。多种免疫和非免疫因素参与黏膜屏障功能（图1）。单层柱状上皮细胞可适应微生物定植的物理和生化变化，以维持屏障的完整性，包括微绒毛(a)、上皮细胞紧密连接(b)、细胞分泌的黏液糖蛋白(c)在上皮表面形成的黏液和产生的各种抗菌肽(d)。M细胞(e)存在于淋巴滤泡上皮之间，与肠上皮细胞紧密排列在一起，形成上皮屏障，并与其口袋中的各种淋巴细胞紧密接触，肠腔中的大部分病原体由M细胞转运至淋巴细胞如树突状细胞(f)或巨噬细胞，再由这些细胞清除病原体。

 

图1. 肠道上皮-细胞屏障

Figure 1. The intestinal epithelial-cell barrier.

 

2、抑制肠道炎症：肠道细菌代谢纤维产生短链脂肪酸，这些脂肪酸是GPR43的配体并刺激调节性T细胞增殖和免疫抑制因子IL-10的产生，从而抑制肠道的炎症反应（图2）

 

图2. 细菌代谢产物抑制肠道炎症

Figure 2. Bacterial metabolites fight intestinal inflammation.

 

肠道菌群失调

 

    人体的菌群无论数量或是种类都维持着适当的平衡，称之为稳态。这对于人体至关重要。稳定的微生物群是健康的标志，饮食改变、适宜抗生素、肠道感染等均可引起菌群失调。菌群失调已发现和多种急性和慢性疾病（例如炎症性肠炎、肥胖等）有关。许多因素可以改变菌群的稳态，造成婴幼儿肠道菌群失调（表2）：

第一阶段：母亲肥胖、使用抗生素等可影响母亲肠道菌群组成，从而影响传递给婴儿的微生物

 

第二阶段：早产、剖宫产、过量使用抗生素等。研究证实，剖宫产出生的足月新生儿发生细菌定植要比足月顺产新生儿产生晚，并且剖宫产影响新生儿肠道定植细菌的种类

 

第三、四阶段：喂养不当造成肠道菌群结构失调

 

第五阶段：肠道菌群定植延迟，直至4~6岁时才基本成熟

 

表2. 造成婴幼儿肠道菌群失调的因素

 

如何应对肠道菌群失调？

 

1、饮食：在生命最初的几个月中，婴儿主要从母乳或配方奶中获得营养。母乳喂养有利于婴儿肠道菌群定植。一项研究对高脂肪/高蛋白质饮食的意大利婴儿和复合碳水化合物/高纤维饮食的非洲婴儿的肠道菌群组成进行了比较^[3]。研究结果显示，两组婴儿肠道菌群明显不同。此外，意大利婴儿更多发生免疫介导性疾病（过敏性或自身免疫疾病），非洲儿童则多以感染性疾病为主。

 

2、益生菌和益生元：益生菌是对宿主健康有益的活微生物，而益生元则是可促进有益微生物生长的物质。常见的益生菌补充剂包括乳酸杆菌和双歧杆菌。一些研究显示，补充益生菌或益生元可以帮助预防或治疗过敏性疾病、腹泻、炎症性肠病（IBS）、肠易激综合征（IBD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）等。 

 

小结

 

    这篇综述强调了婴儿肠道细菌的初始定植在适宜的免疫和代谢功能发育中起到重要作用，这对于婴儿、儿童和成人的远期健康至关重要。最初的定植发生在新生儿适应宫外环境的过程，定植于肠道的细菌组成对肠道功能具有终生的影响。肠道菌群失调可影响婴儿生长发育，应积极预防肠道菌群失调从而更有效地预防/治疗疾病。

 

参考文献：

[1]Walker WA. The importance of appropriate initial bacterial colonization of the intestine in newborn, child and adult health. Pediatr Res, 2017, 82(3): 387-95.

[2]Tamburini S, Shen N, Wu HC, et al. The microbiome in early life: implications for health outcomes. Nat Med, 2016, 22(7): 713-22.

[3]De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Nat Acad Sci, 2010, 107(33): 14691-6.