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坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿常见的胃肠道疾病，临床以腹胀、呕吐、便血为主要表现[1]。NEC还可引起肠狭窄、肠外瘘等严重胃肠道并发症，并可对患儿神经系统发育造成不良影响，甚至危及生命。NEC多见于早产儿，其发病率和病死率与早产儿胎龄和出生体重呈负相关，在超低出生体重儿（Extremely low birth weight, ELBW）中，其发病率和病死率分别高达12%和50%[2]。
近年来研究发现，肠道菌群失调在NEC发病中起重要作用，母乳喂养可明显降低NEC的发生率，推测与母乳中生物活性物质有关，母乳低聚糖（HMOs）就是其中之一。此外，益生菌在降低早产儿NEC发病率和病死率中的作用也受到广泛关注。
一、母乳喂养的早产儿更少发生NEC
多项研究表明，配方粉喂养的早产儿NEC发生率明显高于母乳喂养儿。当无法获得新鲜的生母母乳时，捐赠母乳是优于配方奶的替代品。捐赠母乳虽然在储存、消毒过程中会有部分营养和免疫成分的损失，但它含有母乳特有生物活性成分。一项系统性回顾和荟萃分析[3]比较了捐赠母乳与配方奶对早产/低出生体重儿NEC发生风险的影响。研究共纳入11项研究、1,809例早产儿，4项研究比较普通婴儿配方粉和捐赠母乳、7项研究比较早产儿配方和捐赠母乳，其中最新的4项研究中使用的是强化母乳。研究结果显示，婴儿配方粉喂养的早产/低出生体重儿NEC发生风险是捐赠母乳喂养儿的近2倍（RR：1.87，95%CI：1.23~2.85），如图1。
图1. 基于配方奶粉与捐赠母乳对NEC预防效果的Meta分析结果
二、母乳低聚糖（HMOs）预防新生儿NEC
与配方奶喂养儿相比，母乳喂养儿的NEC发病率明显降低，推测这种结果与母乳低聚糖（HMOs）有关。HMOs是人类母乳中含量第三高的固体组分，对婴儿肠道有益菌群有益生作用，同时能够抑制/减少有害菌的增殖，维持婴儿健康的肠道微生态平衡，因而可抑制NEC发病初期引起的肠道功能失调。
新生大鼠模型体内药效试验证实，HMOs可以减少NEC样症状，并能提高存活率。试验将足月新生未进食的SD（Sprague-Dawley）大鼠，随机分为不同实验组，对照组哺喂母鼠乳汁，试验组分别接受含/不含HMOs（提取自人类母乳）的特殊配方奶灌胃（2次/天），且每天暴露于低氧环境中10min；结果显示灌胃含HMOs配方奶的幼鼠存活率明显高于不含HMOs配方奶的幼鼠。
北美极低体重出生儿（Very low-birth-weight，VLBW）母婴队列研究[5]在新生儿重症监护病房（NICU）中招募200个婴儿及其母亲，婴儿主要采用母乳喂养，产后28天内分析母乳中HMOs的组成，研究中有8名NEC患者，每位患者匹配5位非NEC婴儿作为对照。结果显示，与对照组相比，NEC婴儿患者的母亲乳汁中二唾液酸乳-N-四糖（DSLNT）浓度较低（图2）。
图2. NEC病例（左）DSLNT浓度持续且明显低于对照组（右）
注：红色——颜色越深，含量越低；蓝色——颜色越深，含量越高
与北美队列研究结果一致，南非母婴队列研究中发生NEC的VLBW婴儿的母亲，其母乳中DSLNT浓度也显著低于未发生NEC婴儿。因此，两个独立的母婴队列研究，均证实特定的HMO（即DSLNT）有助于降低母乳喂养儿NEC的发生风险。母乳中DSLNT含量或可成为婴儿NEC发病风险的无创标记物，此外，为减少较低DSLNT摄入对婴儿NEC发病的影响，DSLNT可能成为母乳强化剂等特殊医学用途配方食品的一个参考成分。
图3. 母婴队列研究与新生大鼠NEC模型体内药效实验及HMOs结构-活性关系研究的结果一致
三、益生菌降低NEC发病率和病死率
益生菌是一类定植在肠道内对机体有益的活性微生物，可以增强宿主肠道的屏障功能，降低肠道黏膜对细菌的通透性，减少病原菌移位的发生；益生菌还可以竞争性地抑制病原菌的生长。2018年一项系统性回顾和网络荟萃分析[6]纳入51项研究、11,231名早产儿，对不同益生菌菌株（或其组合）对NEC的预防效果进行了比较。研究结果显示，7种菌株（或其组合）显著降低2级或3级NEC发病率、3个菌株组合显著降低NEC死亡率（图4）。
图4. 益生菌（或其组合）降低NEC发病率（上）和病死率（下）
参考文献：
[1]马源培, 马婧玥. 肠道微生态与早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展. 中国当代儿科杂志, 2018, 20(8): 680-5.
[2]Shah TA, Meinzen-Derr J, Gratton T, et al. Hospital and neurodevelopmental outcomes of extremely low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis and spontaneous intestinal perforation. J Perinatol, 2012, 32(7): 552-8.
[3]Quigley M, Embleton ND, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 20;6:CD002971.
[4]Bode L. Human Milk Oligosaccharides in the Prevention of Necrotizing Enterocolitis: A journey from in vitro and in vivo models to mother-infant cohort studies. Frontiers in pediatrics. 2018, 6:385.
[5]Autran CA, Kellman BP, Kim JH, et al. Human milk oligosaccharide composition predicts risk of necrotising enterocolitis in preterm infants. Gut, 2018, 67(6): 1064-70.
[6]van den Akker CHP, van Goudoever JB, Szajewska H, et al. Probiotics for Preterm Infants: A Strain-Specific Systematic Review and Network Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Jul, 67(1):103-122.
