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坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis, NEC)是新生儿常见的胃肠道疾病,临床以腹胀、呕吐、便血为主要表现[1]。NEC还可引起肠狭窄、肠外瘘等严重胃肠道并发症,并可对患儿神经系统发育造成不良影响,甚至危及生命。NEC多见于早产儿,其发病率和病死率与早产儿胎龄和出生体重呈负相关,在超低出生体重儿(Extremely low birth weight, ELBW)中,其发病率和病死率分别高达12%和50%[2]

 

近年来研究发现,肠道菌群失调在NEC发病中起重要作用,母乳喂养可明显降低NEC的发生率,推测与母乳中生物活性物质有关,母乳低聚糖(HMOs)就是其中之一。此外,益生菌在降低早产儿NEC发病率和病死率中的作用也受到广泛关注。

 

一、母乳喂养的早产儿更少发生NEC

 

多项研究表明,配方粉喂养的早产儿NEC发生率明显高于母乳喂养儿。当无法获得新鲜的生母母乳时,捐赠母乳是优于配方奶的替代品。捐赠母乳虽然在储存、消毒过程中会有部分营养和免疫成分的损失,但它含有母乳特有生物活性成分。一项系统性回顾和荟萃分析[3]比较了捐赠母乳与配方奶对早产/低出生体重儿NEC发生风险的影响。研究共纳入11项研究、1,809例早产儿,4项研究比较普通婴儿配方粉和捐赠母乳、7项研究比较早产儿配方和捐赠母乳,其中最新的4项研究中使用的是强化母乳。研究结果显示,婴儿配方粉喂养的早产/低出生体重儿NEC发生风险是捐赠母乳喂养儿的近2倍(RR:1.87,95%CI:1.23~2.85),如图1。

图1. 基于配方奶粉与捐赠母乳对NEC预防效果的Meta分析结果

二、母乳低聚糖(HMOs)预防新生儿NEC

与配方奶喂养儿相比,母乳喂养儿的NEC发病率明显降低,推测这种结果与母乳低聚糖(HMOs)有关。HMOs是人类母乳中含量第三高的固体组分,对婴儿肠道有益菌群有益生作用,同时能够抑制/减少有害菌的增殖,维持婴儿健康的肠道微生态平衡,因而可抑制NEC发病初期引起的肠道功能失调。

1、体内体外试验[4]
NEC的发生伴随着中性粒细胞浸润、活化及氧自由基的产生,体外细胞实验显示,唾液酸化的HMOs混合物能够减少选择素介导的中性粒细胞粘附,及血小板-中性粒细胞复合物的形成与中性粒细胞的激活。HMOs通过干扰免疫细胞与上皮细胞间的相互作用,减少NEC相关炎症的发生。

 

新生大鼠模型体内药效试验证实,HMOs可以减少NEC样症状,并能提高存活率。试验将足月新生未进食的SD(Sprague-Dawley)大鼠,随机分为不同实验组,对照组哺喂母鼠乳汁,试验组分别接受含/不含HMOs(提取自人类母乳)的特殊配方奶灌胃(2次/天),且每天暴露于低氧环境中10min;结果显示灌胃含HMOs配方奶的幼鼠存活率明显高于不含HMOs配方奶的幼鼠。

2、母婴队列研究

 

北美极低体重出生儿(Very low-birth-weight,VLBW)母婴队列研究[5]在新生儿重症监护病房(NICU)中招募200个婴儿及其母亲,婴儿主要采用母乳喂养,产后28天内分析母乳中HMOs的组成,研究中有8名NEC患者,每位患者匹配5位非NEC婴儿作为对照。结果显示,与对照组相比,NEC婴儿患者的母亲乳汁中二唾液酸乳-N-四糖(DSLNT)浓度较低(图2)。

 

图2. NEC病例(左)DSLNT浓度持续且明显低于对照组(右)

注:红色——颜色越深,含量越低;蓝色——颜色越深,含量越高

 

与北美队列研究结果一致,南非母婴队列研究中发生NEC的VLBW婴儿的母亲,其母乳中DSLNT浓度也显著低于未发生NEC婴儿。因此,两个独立的母婴队列研究,均证实特定的HMO(即DSLNT)有助于降低母乳喂养儿NEC的发生风险。母乳中DSLNT含量或可成为婴儿NEC发病风险的无创标记物,此外,为减少较低DSLNT摄入对婴儿NEC发病的影响,DSLNT可能成为母乳强化剂等特殊医学用途配方食品的一个参考成分。

 

图3. 母婴队列研究与新生大鼠NEC模型体内药效实验及HMOs结构-活性关系研究的结果一致

 

三、益生菌降低NEC发病率和病死率

益生菌是一类定植在肠道内对机体有益的活性微生物,可以增强宿主肠道的屏障功能,降低肠道黏膜对细菌的通透性,减少病原菌移位的发生;益生菌还可以竞争性地抑制病原菌的生长。2018年一项系统性回顾和网络荟萃分析[6]纳入51项研究、11,231名早产儿,对不同益生菌菌株(或其组合)对NEC的预防效果进行了比较。研究结果显示,7种菌株(或其组合)显著降低2级或3级NEC发病率、3个菌株组合显著降低NEC死亡率(图4)。

 

图4. 益生菌(或其组合)降低NEC发病率(上)和病死率(下)

 

参考文献:

[1]马源培, 马婧玥. 肠道微生态与早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展. 中国当代儿科杂志, 2018, 20(8): 680-5.

[2]Shah TA, Meinzen-Derr J, Gratton T, et al. Hospital and neurodevelopmental outcomes of extremely low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis and spontaneous intestinal perforation. J Perinatol, 2012, 32(7): 552-8.

[3]Quigley M, Embleton ND, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 20;6:CD002971. 

[4]Bode L. Human Milk Oligosaccharides in the Prevention of Necrotizing Enterocolitis: A journey from in vitro and in vivo models to mother-infant cohort studies. Frontiers in pediatrics. 2018, 6:385.

[5]Autran CA, Kellman BP, Kim JH, et al. Human milk oligosaccharide composition predicts risk of necrotising enterocolitis in preterm infants. Gut, 2018, 67(6): 1064-70.

[6]van den Akker CHP, van Goudoever JB, Szajewska H, et al. Probiotics for Preterm Infants: A Strain-Specific Systematic Review and Network Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Jul, 67(1):103-122.

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