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益生菌
益生菌是在人体消化系统内存活的有益微生物，有协助进行食物消化，清除致病微生物和合成维生素的作用。一些发酵食物，例如：酸奶、味噌、奶酪、大豆发酵品（tempeh）和泡菜等，含有天然的益生菌，而益生菌补充剂也被证实可以缓解消化不良、过敏反应、肠易激综合症等症状，并可以预防由感染或抗生素引起的腹泻。有研究指出，孕期女性补充益生菌可以降低产后腹部脂肪堆积[1]，同时抑制新生儿第一年体重的过度增加[2]。那么益生菌是怎么影响孕妈和孩子体重的呢？
长久以来，人们普遍认为造成肥胖的主要原因是能量摄入与消耗的不平衡。近些年，越来越多的科学家发现，表观遗传学中DNA甲基化对于代谢过程和疾病发展有一定影响。DNA甲基化是指甲基原子团附着在DNA 分子上，甲基化可以在不改变核苷酸顺序的条件下改变DNA表达。如果DNA甲基化发生在基因启动子上（基因启动子是指调控特定基因表达的一段DNA序列），就会造成一个基因无法表达。
为了研究益生菌补充剂对孕期女性及新生儿与肥胖相关的DNA甲基化的调节作用，芬兰科学家Vähämiko的研究团队设计了一个前瞻性随机双盲对照实验[3]。研究团队招募了15位孕龄在18周以下的女性，并将她们随机分为两组。实验组的7名受试者每天补充1片复合益生菌（包含BB12，各109 cfu/每片）。对照组的8名受试者则补充同样剂量的安慰剂（与益生菌胶囊外观完全相同，但不含益生菌）。分组信息对受试者和研究者均进行保密。两组受试者均接受专业的营养咨询，并从中获取孕期营养建议，尤其是增加膳食纤维的摄入以及选择不饱和脂类。所有参与者都被要求进行三天的饮食记录(孕早期、孕晚期和产后一个月各一天)。
研究结果显示，两组受试者在三个阶段的营养素摄入水平没有显著区别， 3种与肥胖相关的DNA启动子（FTO, MC4R, MSRA）甲基化程度在实验组的表现显著降低。研究人员也获取了实验参与者子代婴幼儿的DNA样本，子代5种与肥胖相关的DNA启动子（MSRA, MTMR9, TNKS, CTNNBL1, BDNF）甲基化程度在母亲补充益生菌的新生儿中也显著降低。不仅如此，Vähämiko也对比了所有功能上与肥胖和增重相关基因启动子的甲基化情况。甲基化程度受到益生菌补充剂影响的主要包括与细胞因子或其它生长因子、酶、受体分子、铁代谢通路、激酶、跨膜运输蛋白、转运蛋白相关的基因。
早在Vähämiko之前，已有科学家提出脂肪量和肥胖相关基因（fat mass and obesity-related gene, FTO）可能是目前已知对肥胖风险影响最大的基因，它可能与身体质量指数（Body mass index, BMI）、肥胖风险，二型糖尿病有关[4][5]。尽管科学家还不能确定在分子层面FTO如何调节肥胖风险，但是益生菌补充剂可能通过减少FTO基因启动子甲基化来增强其表达，以达到降低肥胖风险的目的。
另一个重要的基因启动子是MC4R。MC4R在大脑中参与食欲调节和能量代谢。有该基因缺陷的个体常常表现出食欲匮乏、早发性肥胖等临床症状。Vähämiko的实验也发现，益生菌补充剂可以通过减少MC4R甲基化，进而影响人的食欲与体重。
虽然Vähämiko认为益生菌补充剂对孕期女性和新生儿肥胖相关基因甲基化程度具有调控作用，但她也提出了几点顾虑：
首先，这个实验的受试者只有15人，仍需要大规模的实验来确保结果有足够的统计学意义；
其次，更多的研究应该关注孕期益生菌补充剂对新生儿的长期影响；
最后，不同益生菌菌种对于DNA甲基化的调节程度不同，在血液中的DNA甲基化程度可能与组织中DNA 甲基化程度存在差异，这些细节也需要研究人员在今后实验中注意区分。
参考文献：
[1].Ilmonen, J., Isolauri, E., Poussa, T., & Laitinen, K. (2011). Impact of dietary counselling and probiotic intervention on maternal anthropometric measurements during and after pregnancy: a randomized placebo-controlled trial. Clinical Nutrition, 30(2), 156-164.
[2].Luoto, R., Kalliomäki, M., Laitinen, K., & Isolauri, E. (2010). The impact of perinatal probiotic intervention on the development of overweight and obesity: follow-up study from birth to 10 years. International journal of obesity, 34(10), 1531-1537.
[3].Vähämiko, S., Laiho, A., Lund, R., Isolauri, E., Salminen, S., & Laitinen, K. (2019). The impact of probiotic supplementation during pregnancy on DNA methylation of obesity-related genes in mothers and their children. European journal of nutrition, 58(1), 367-377.
[4].Yeo, G. S., & Heisler, L. K. (2012). Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics. Nature neuroscience, 15(10), 1343.
[5].Qi, Q., Downer, M. K., Kilpeläinen, T. O., Taal, H. R., Barton, S. J., Ntalla, I., . . . Kiefte-de Jong, J. C. (2015). Dietary intake, FTO genetic variants, and adiposity: a combined analysis of over 16,000 children and adolescents. Diabetes, 64(7), 2467-2476.
